多國科學家合作研究揭示JMJD6是神經母細胞瘤的致癌因子并可作為治療的靶點

      發布者:中藥學院發布時間:2019-07-29瀏覽次數:110

          神經母細胞瘤(neuroblastoma,NB)從原始神經嵴細胞衍化而來,其原發部位多為交感神經鏈和腎上腺髓質。NB是兒童最常見的顱外實體瘤,約占所有兒童腫瘤的8%10%,具有原發腫瘤小,不易發現,惡性程度高,進展快,易發生早期轉移等特點,因此確診時多為中晚期,治療效果差且預后不佳,死亡率約占兒童癌癥的15%。然而,有關NB發病和病程進展的機制至今仍不清楚。

      NB最突出的特征是多個基因發生了缺失、增添或擴增異常。其中17號染色體q21-ter區的增添是NB中最為常見的基因異常,與不良預后有關。目前已經發現位于染色體17q21-ter區的survivininsulin growth factor 2 binding protein 1基因均可促進NB的生長與進展,但目前還沒有揭示導致NB發生的關鍵致癌因子。組蛋白精氨酸去甲基酶和賴氨酸羥化酶JMJD6 (jumonji domain-containing 6)也位于染色體17q21-ter區域,并可通過與溴結構域蛋白BRD4p53相互作用促進腫瘤的發生發展。由于單獨抑制JMJD6去甲基酶活性或者羥化酶活性均不是理想的治療策略,所以通過干擾相關轉錄超級增強子來抑制致癌基因表達的治療策略更具前景。

      近日,澳大利亞兒童癌癥研究中心劉濤教授團隊、上海中醫藥大學中藥學院徐宏喜教授團隊及德國和美國科學家在Nature Communications雜志上聯合發表了題為JMJD6 is a tumorigenic factor and therapeutic target in neuroblastoma的論文,揭示了JMJD6基因是NB發生的致癌因子并可作為治療的靶點。

      研究人員發現:(1)JMJD6基因在神經母細胞瘤組織中的表達水平明顯高于癌旁組織,并且與不良預后有關。(2)Myc蛋白可通過與JMJD6基因啟動子結合,上調其表達水平。(3) JMJD6可誘導E2F2Myc基因,以及它們轉錄的下游蛋白的表達。(4) JMJD6可促進NB細胞的增殖和存活,并對其裸鼠皮下移植瘤的生長起到重要的作用。(5) THZ1(CDK7抑制劑)Panobinostat (HDAC抑制劑)聯合使用可協同下調JMJD6, E2F2Myc基因的表達。(6) THZ1Panobinostat聯合使用可協同誘導NB細胞發生死亡,以及抑制NB裸鼠皮下移植瘤的生長,但過表達JMJD6蛋白后,該聯合應用的協同作用被明顯削弱。

      該研究證明了JMJD6是導致NB發生的關鍵致癌基因,有助于更加深入和全面的理解NB發生的分子機制,提出治療NB的新靶點。此外,該研究還發現了臨床抗癌藥物Panobinostat和處于臨床試驗階段的THZ1在聯合使用時可以協同的抑制JMJD6治療NB,將為臨床應用這一新的治療策略提供實驗數據支持。

      本文共同第一作者,分別為澳大利亞兒童癌癥研究中心的Matthew Wong博士、Yuting Sun博士和上海中醫藥大學中藥學院的席志超博士。兩位共同通訊作者為澳大利亞兒童癌癥研究中心的劉濤教授和上海中醫藥大學徐宏喜首席教授。


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